DOI: 10.59471/ijhsc2024179

 

The first report of the qnrB19 and aac(6´)-Ib-cr in isolates uropathogenic Escherichia coli ciprofloxacin-resistant in Ecuador

 

Primer reporte de genes qnrB19 y aac(6’)-Ib-cr en aislados de Escherichia coli uropatogénica resistente a ciprofloxacina en Ecuador

 

 

Carlos Chiluisa Guacho1 * , Nairovys Gómez Martínez1 * , Elisabeth Germania Vilema Vizuete1 * , Marise Dutra Asensi2 *

 

1Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato. Ecuador.

2Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Laboratório de Pesquisa em Infecção Hospitalar 4365, Rio de Janeiro 21040-900, Brasil.

 

Received: 16-01-2024       Revised: 25-05-2024       Accepted: 15-12-2024       Published: 16-12-2024

How to Cite: Chiluisa Guacho C, Gómez Martínez N, Vilema Vizuete EG, Dutra Asensi M. The first report of the qnrB19 and aac(6´)-Ib-cr in isolates uropathogenic Escherichia coli ciprofloxacin-resistant in Ecuador. Interamerican Journal of Health Sciences. 2024;4:179. https://doi.org/10.59471/ijhsc2024179 

 

 

RESUMEN

 

El presente estudio fue diseñado para determinar la presencia de Plásmidos Mediadores de Resistencia a Quinolonas (PMQR) en aislamientos clínicos de Escherichia coli uropatogénica resistente a ciprofloxacina de pacientes ambulatorios y hospitalizados en Quito-Ecuador. Se investigo resistencia fenotípica a ciprofloxacina en 156 aislamientos no duplicados y almacenados de enero a diciembre de 2011 (120 pacientes ambulatorios y 36 hospitalizados), donde se encontró 50,6 % (79/156) resistentes a ciprofloxacina [75 % (27/36) en pacientes hospitalizados y 43,3 % (52/120) ambulatorios (p=0,00167)]. En el análisis genético, 54,4 % (43/79) fueron positivos para el gen aac(6´)-Ib-cr [(44,2 % (19/43) en pacientes hospitalizados y 55,8 % (24/43) ambulatorios, (p=0,0002647)]; y 64,5 % (51/79) fueron positivos para el gen qnrB [(41,1 % (21/51) en pacientes hospitalizados y 62,5 % (30/51)) ambulatorios (p=0,0005243)]; el alelo qnrB19 estuvo presente en el 100 % de las cepas analizadas; mientras los genes qnrA, qnrC, qnrD y qnrS no fueron detectados. La co-oexpresión de los genes qnrB19 y aac(6’)-Ib-cr ocurrió en el 36,7 % (29/79) de los aislamientos con altos niveles de resistencia (MIC50>32). El análisis de grupos filogenéticos mostró que el 22,8 % (18/79) de las cepas pertenecen al grupo filogenético A; 15,5 % (12/79) grupo B1; 48,1 % (38/79) grupo B2 y 13,9 % (11/79) grupo D. Este estudio es el primer reporte de la presencia de genes qnrB19 y aac(6′)-Ib-cr en Ecuador.

 

PALABRAS CLAVE

 

qnrB; aac(6’)-Ib-cr; Escherichia coli; Uropatogénica; Ciprofloxacina; Resistencia; Ecuador.

 

ABSTRACT

 

The present study was designed to determine the presence of plasmid mediated quinolone resistance (PMQR) in clinical isolates of uropathogenic Escherichia coli ciprofloxacin-resistant of inpatients and outpatients in Quito-Ecuador. From January to December 2011, in 156 non-duplicated isolates of uropathogenic E. coli (120 outpatients and 36 inpatients) were investigated ciprofloxacin resistance, of these, 50,6 % (79/156) were resistant to ciprofloxacin [inpatients 75 % (27/36) and outpatients 43,3 % (52/120) (p=0,00167)]. Genetic analysis resulted in 54,4 % (43/79) positive for aac(6´)-Ib-cr gene [(inpatients 44,2 % (19/43) and outpatients 55,8 % (24/43), (p=0,0002647)]; and 64,5 % (51/79)  positive for qnrB gene [(inpatients 41,1 % (21/51) and outpatient 62,5 % (30/51) (p=0,0005243)]; qnrB19 allele was present in 100 % of the strains analyzed, while qnrA, qnrC, qnrD and qnrS genes were not detected. The co-expression of qnrB19 and aac(6´)-Ib-cr occurred in 36,7 % (29/79) of the isolates, with high levels of resistance (MIC50 >32). The phylogenetic group analyses showed that 22,8 % (18/79) of the strains belonged to phylogenetic group A; 15,2 % (12/79) to group B1; 48,1 % (38/79) to group B2 and 13,9 % (11/79) to group D. This study is the first report of qnrB19 and aac(6′)-Ib-cr genes in Ecuador.

 

KEYWORDS

 

qnrB; aac(6’)-Ib-cr; Escherichia coli; Uropathogenic; Ciprofloxacin; Resistant; Ecuador.

 

 

INTRODUCCIÓN

 

Escherichia coli es la causa de infecciones del tracto urinario (ITU), representando en el 85 % de las ITU adquiridas en la comunidad y el 50 % de ITU nosocomial.(1) Como tratamiento alternativo, las fluoroquinolonas (FQ) se han convertido en los antimicrobianos más recetados a nivel mundial debido a su amplio espectro de actividad, mostrando efecto bactericida como resultado de la inhibición de las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV.(2,3) La resistencia a las FQ en Enterobacterias se relaciona principalmente con mutaciones cromosómicas en la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV;(4) sin embargo, en 1998 se describió el primer determinante de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos (PMQR), detectado inicialmente en una cepa clínica de Klebsiella pneumoniae,(5) y se los ha llamado genes Qnr, descritos al momento 6 variantes, qnrA, qnrB, qnrC, qnrD, qnrS y qnrVC.(6)

Otro mecanismo de PMQR está relacionado con el gen aac(6´)-Ib-cr, descrito en el año 2006 que codifica una nueva variante de enzima modificadora de aminoglucósidos que confiere resistencia mixta tanto para FQ como ciprofloxacina y norfloxacina y para aminoglucósidos como tobramicina, kanamicina y amikacina.(7) Este gen aac(6´)-Ib-cr es una variante salvaje de las acetilasas del grupo AAC(6’)-Ib, que contiene una mutación de dos sustituciones de aminoácidos únicas, a saber, Trp102Arg y Asp179Tyr que le permite acetilar fluoroquinolonas y aminoglucósidos, dando esta resistencia mixta.(8)

Hasta el momento no se tiene información sobre la presencia del mecanismo de resistencia a quinolonas mediado por plásmidos (PMQR). Por lo tanto, el objetivo del estudio fue investigar el perfil de resistencia antimicrobiana, identificar PMQR transferibles (qnrA, qnrB, qnrC, qnrD, qnrS, qnrVC y aac(6’)-Ib-cr) y determinar la relación genética mediante análisis de campos pulsados (PFGE) en aislamientos de Escherichia coli uropatogénica recuperados de pacientes comunitarios y hospitalarios en Quito – Ecuador.

 

MÉTODOS  

 

Aislamientos bacterianos

En el presente estudio se analizaron 156 aislamientos no duplicados de Escherichia coli recuperados de muestras de orina de todo el año 2011, que se encontraban conservados en el laboratorio de bacteriología del Instituto Nacional de Salud Pública e Investigación – INSPI, Dr. Leopoldo Izquieta Pérez, en la ciudad de Quito. Estos aislamientos de E. coli pertenecen a pacientes hospitalizados (n=36) y ambulatorios (n=120), con diagnóstico clínico y laboratorio de infección del tracto urinario y con contaje de aerobios >105 UFC/mL, y fueron identificados por técnicas bioquímicas clásicas.(9) Se usó el método de disco difusión para evaluar la susceptibilidad a los antibióticos, de acuerdo con Clinical and Laboratory Standards Institute Guidelines (CLSI, 2015). El valor de la Concentración Minima Inhibitoria (CMI) para ciprofloxacina fue determinado por Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden) (CLSI, 2015).(10)

 

Investigación molecular

El agrupamiento filogenético de los aislamientos fueron determinados por Amplificacion de Cadena de Polimerasa (PCR) multiplex previamente descrito por Clermont, et al, 2000,(11) la determinación de los genes qnrA, qnrB, qnrC, qnrD, qnrS, qnrVC y aac(6’)-Ib-cr fue realizado por PCR , según lo descrito por Cattoir et al 2007 y Park et al 2006 respectivamente.(12,13)

El secuenciamiento de DNA fue realizado con Big Dye Terminator v.3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA) y analizado mediante ABI Prism 3100 genetic analyser (Applied Biosystems) de la Plataforma de secuenciamiento de PDTIS-IOC DNA.

La Electroforesis en Gel de Campo Pulsado (PFGE) fue realizado usando la enzima de restricción XbaI, de acuerdo a lo descrito por Ribot et al 2006.(14) Los patrones obtenidos fueron analizados por GelCompar II (Applied Maths, KortrijK, Belgium) aplicando el coeficiente de similaridad de Dice.

 

Análisis estadístico

Para encontrar correlaciones estadísticamente significativas entre los aislamientos de pacientes comunitarios y de origen hospitalario, se aplicó la prueba de Chi-cuadrado con la corrección de Yates.

 

RESULTADOS

 

Perfil de fenotípico de resistencia 

En este estudio encontramos que el 50,6 % (79/156) de Escherichia coli uropatogénica presentó resistencia fenotípica a ciprofloxacino, encontrando el 75 % (27/36) en pacientes hospitalizados y 43,3 % (52/120 ) de pacientes ambulatorios, con significación estadística mayor (p=0,001672) en pacientes hospitalizados. Otros resultados de resistencia fenotípica fua a ampicilina 87,8 % (137/156), trimetroprim-sulfametoxazol 77,6 % (121/156), cefalotina 48,8 % (75/156), amoxicilina/ácido clavulánico 32,7 % (51/156), gentamicina 22,4 % (35/156), cefotaxime 19,23 % (30/156), ceftazidima 12,85(20/156), cefepime 7,6 % (12/156), cefoxitina 7,6 % (12/156) y amikacina 5,7 % (9/156). Todos los aislamientos de este estudio fueron susceptibles para imipenem (tabla 1).

 

Tabla 1. Perfil de Resistencia fenotípica de los 156 aislamientos de Escherichia coli uropatogénica con determinantes genéticos de Resistencia a Quinolonas Mediada por Plásmidos (PMQR) en pacientes ambulatorios y hospitalarios

 

Perfil Resistencia Fenotípica (n=156)

Aislamientos resistentes CIP / PMQR (n=79)

.

Hospitalarios (n=36)(%)

Ambulatorios (n=120)(%)

p

aac-(6´)-Ib-cr (n=43)

qnrB19(n=51)

Hospitalarios

Ambulatorios

p

Hospitalarios

Ambulatorios

p

FEP

6 (16,7)

6 (5,0)

0,051

6

5

0,233

4

4

0,547

CTX

13 (31,1)

17 (14,2)

0,007

10

10

0,146

10

9

0,095

CAZ

9 (25)

11 (9,2)

0,027

8

8

0,231

7

7

0,288

ATM

10 (27,8)

13 (10,8)

0,024

9

10

0,266

8

8

0,231

FOX

4 (11,1)

8 (6,7)

0,602

3

3

0,687

3

5

0,853

AMC

20 (55,6)

31 (25,8)

0,001

15

14

0,023

16

17

0,042

AM

34 (94,4)

103 (85,8)

0,274

19

18

0,005

19

24

0,070

CF

25 (69,4)

50 (41,7)

0,006

12

15

0,2567

12

15

0,256

IMP

0

0

0

0

0

0

0

0

0

SXT

30 (83,3)

91 (75,8)

0,472

15

20

0,2260

18

23

0,097

AK

4 (11,1)

5 (4,2)

0,246

2

5

0,928

2

3

0,838

CN

12 (33,3)

23 (19,2)

0,119

9

11

0,363

8

9

0,329

CIP

27 (75,0)

52 (43,3)

0,001

19

24

0,070

21

30

0,132

NA

28 (77,8)

78 (65,0)

0,216

19

23

0,048

19

27

0,181

FEP, cefepime; CTX, cefotaxime; CAZ, ceftazidima; ATM, aztreonam; FOX, cefoxitina; AM, ampicilina; CF, cefalotina; IMP, imipenem; AMC, amoxicilina/ácido clavulánico; SXT, trimetroprim/sulfametoxazol; CIP, ciprofloxacina; CN, gentamicina; AK, amikacina.

 

Perfil genético de resistencia

Se realizo el análisis genético de los 79 aislamientos con perfil fenotípico de resistencia a ciprofloxacina, encontrando que el 54,4 % (43/79) de los aislados portaban la variante aac(6´)-Ib-cr, confirmada por secuenciación (número de acceso de GenBank EF542813-EU675686.2),  con el 44,2 % (19/43) en pacientes hospitalizados y el 55,8 % (24/43) en pacientes ambulatorios, con significancia estadística mayor (p = 0,0002647) en pacientes ambulatorios.

En relación a la presencia de genes qnr, se identificó la variante qnrB en el 64,5 % (51/79) y mediante secuenciación genómica se identificó el alelo qnrB19 (número de acceso de GenBank JF923528 - HE613857) en todas las cepas con la variante qnrB; presentando una distribución en 41,1 % (21/51) de pacientes de origen hospitalario y 62,5 % (30/51) en pacientes ambulatorios, con significancia estadística mayor (p=0,0005243) en pacientes ambulatorios.  No se encontraron genes que codificaran para qnrA, qnrC, qnrD, qnrVC. Destacar la presencia de co-expresión de genes qnrB19 y aac(6´)-Ib-cr en el 36,7 % (29/79) de los aislamiento con altos niveles de resistencia a ciprofloxacina (MIC50>32).

 

Análisis filogenético

En relación con el análisis filogenético, encontramos que, de los 79 aislamientos con resistencia a ciprofloxacina, el 48,1 % (38/79) pertenece al grupo filogenético B2, 22,8 % (18/79) pertenece grupo A, 15,2 % (12/79) grupo B1; y 13,9 % (11/79) grupo D. Al realizar una correlación entre los genes investigados y encontrados qnrB19 y aac(6´)-Ib-cr con los grupo filogenético se Escherichia coli, encontramos que de los 29 aislamientos que coexpresan los dos genes, el 48,2 % (14/29) pertenecen al grupo filogenético B2,  31 % (9/29) grupo A, 13,7 % (4/29) grupo B1 y 10,3 % (3/29) pertenece al grupo D, destacando que el grupo filogenético B2 se caracteriza por presentar mayo perfil de resistencia.

En relación a la caracterización molecular por Electroforesis en Gel de Campo Pulsado (PFGE), observamos que los genes qnrB19 y aac(6´)-Ib-cr detectados muestran una distribución tanto en ambientes comunitarios como hospitalarios; y tenemos también patrones de agrupamiento según el origen de los aislamientos (figura 1)

 

 

IN, número de aislamiento; PG, Grupo Filogenético; OR, Origen; C, Comunitario; H1-H3-H6, Hospitalario,  FEP, cefepime; CTX, cefotaxime; CAZ, ceftazidima; ATM, aztreonam; FOX, cefoxitina; AM, ampicilina; CF, cefalotina; IMP, imipenem; AMC, amoxicilina/ácido clavulánico; SXT, trimetroprim/sulfametoxazol; CIP, ciprofloxacina; CN, gentamicina; AK, amikacina.

 

Figura 1. Dendograma, patrones generados por Electroforesis en Gel de Campo Pulsado (PFGE) de E. coli uropatogénica, conteniendo mecanismo de resistencia mediada por plásmidos

 

DISCUSIÓN

 

El uso indiscriminado de antibióticos para control de infecciones, así como el uso en veterinaria,(15,16) son factores que han favorecido el aparecimiento de resistencia a los antibióticos. Actualmente, varios estudios en latino américa y en nuestro país,(17) tanto en el sector urbano y rural refieren perfiles de resistencia mixta para varios grupos de antibióticos(18,19) que concuerda con lo encontrado en el presente estudio, referente a los porcentajes de resistencia a FQ, especialmente a ciprofloxacina en sector comunitario y hospitalario.(20) Hay que resaltar que este estudio evidenció resistencia a varias familias de antibióticos como β-lactámicos, sulfas y aminoglucósidos, indicando que estos aislamientos estarían llevando varios genes de resistencia plasmidial simultáneamente.

Las fluoroquinolonas son antibióticos sintéticos ampliamente utilizados alrededor de todo el mundo, en la práctica clínica para tratamiento de varias infecciones, incluidas las ITU en seres humanos;(21) igualmente son utilizada en medicina veterinaria,(22) esto ha llevado al aparecimiento de resistencia a este grupo antibiótico, el mismo que ha sido reportado en varios estudios en Latinoamérica.(21,23) En relación con los mecanismos de resistencia a las FQ, está principalmente las mutaciones en ciertas regiones cromosómicas de las topoisomerasas (topoisomerasa IV y ADN girasa).(3,4,6) Desde 1988 se ha reportado en varias partes del mundo, un nuevo elemento de resistencia a FQ, denominados Plásmidos Mediadores de Resistencia a Quinolonas (PMQR),(5) donde encontramos el gen qnr, que sintetiza la proteína Qnr que actúa uniéndose y protegiendo a la girasa y a la topoisomerasa IV de la acción de las quinolonas.(24)

El presente estudio demuestra la presencia de genes qnr, determinando principalmente la variante qnrB19 en aislamientos de Escherichia coli humanas de origen urinario, similar a lo reportado por Armas-Freire et al 2015, quien reportó porcentajes menores a nuestro estudio de genes tipo qnrB en aislamientos comunitario, en relación con los de origen hospitalario.(25) Hay que destacar que nuestro estudio identifico el alelo predominante (qnrB19) de la variante qnrB, en todas las muestras identificadas con perfil de resistencia a ciprofloxacina, igualmente no encontramos otras variantes de qnrB. Estos hallazgos de predominancia del gen qnrB con respecto a las otras variantes de genes qnr en el Ecuador está dentro de lo esperado, ya que otros estudios a nivel latinoamericano como Perú y Bolivia indican predominancia de la variante del gen qnrB, tanto a nivel comunitario como hospitalario; probablemente debido a que estos genes se encuentran en elementos genéticos móviles que se transportan fácilmente con otros genes de resistencia, favoreciendo su diseminación a otros aislados bacterianos, otorgando amplios perfiles de resistencia en seres humanos.(6,25,26,27) Se ha descrito también la presencia de estos genes qnr en aves de granja.(28) Estudios realizados por Palecchi y colbs en 2010,(26) reportan encontrar únicamente el alelo qnrB19 en cepas comensales de Escherichia coli aisladas de niños sanos residentes en diferentes áreas urbanas de Perú y Bolivia, similar a lo encontrado en nuestro estudio, lo que sugiere que este alelo qnrB19 podría ser prevalente en esta área del Pacífico de los países de Ecuador, Perú y Bolivia.

En nuestro país existen pocos estudios enfocados en el estudio del gen aac(6’)-Ib y su alelo aac(6’)-Ib-cr, por lo que el presente estudio es el primero en describir la presencia de este gen, que otorga resistencia mixta para aminoglucósidos y fluoroquinolonas. Desde su identificación en 2006,(13) varios países a nivel mundial han reportado la presencia del gen aac(6’)-Ib-cr como Túnez,(29) China,(30) Italia,(31) Irán(32) con porcentajes inferiores a lo reportado en nuestro estudio; y en América latina, países como Chile(33) reporto una prevalencia del 54 % en cepas de K. pneumoniae y 74 % en cepas de Escherichia  coli de origen hospitalario productoras de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE),; igualmente Bolivia(34) reportó el hallazgo del 85,7  % del gen aac(6’)-Ib-cr en muestras ambulatorias, valores muy superiores a lo reportado en este estudio; Argentina(35) reportó hallazgos de este gen en el 55,5 % en muestras provenientes del Perú, Colombia y Argentina de origen comunitario y  Es importante destacar que los resultados reportados desde Chile y Bolivia son valores superior a lo encontrado en el presente estudio, mientras que Argentina reporta un porcentaje similar. El presente estudio describe la co-expresión de ambos genes qnrB19 y aac(6´)-Ib-cr, en aislamientos con perfiles amplios de resistencia a Fluoroquinolonas y aminoglucósidos en muestras ambulatorias, similar a lo reportado en Ecuador,(36) Brasil(37,38) y Argentina.(39)

En relación con los grupos filogenéticos de Escherichia coli con perfil fenotipico de resistencia múltiple, encontramos que los genes qnrB19 y aac(6´)-Ib-cr se encuentran diseminados en los cuatros grupos filogenéticos, principalmente en el grupo filogenético B2, encontrándose distribuido tanto en el medio hospitalario como en el comunitario (figura 1); lo que sugiere que las cepas comensales y patogénicas de Escherichia coli comparten los Plásmidos Mediadores de Resistencia a Quinolonas (PMQR) conjuntamente con determinantes genéticos de virulencia y resistencia, debido a que estos genes se transportan fácilmente en elementos genéticos móviles.(40)

 

CONCLUSIONES

 

La diseminación de determinantes de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos, como los genes qnr y aac(6´)-Ib-cr, se ha asociado con el aumento mundial de las tasas de resistencia a fluoroquinolonas en aislados clínicos de Enterobacteriaceae, principalmente en Escherichia coli. Se ha demostrado la presencia de estos genes de resistencia en los ambientes hospitalarios y comunitarios, lo cual representa una amenaza debido a la facilidad de diseminación entre enterobacterias, ya que al encontrarse en elementos genéticos móviles pueden fácilmente compartirse varios genes de resistencia y virulencia entre bacterias comensales y patógenas.

Este estudio explica la causa genéticas de resistencia a fluoroquinolonas, especialmente a ciprofloxacina, que es muy utilizada en ambientes hospitalarios y comunitarios, por lo que nos alerta a continuar con investigaciones que nos ayude a conocer mejor el perfil real de resistencia fenotípica y genotípica a fármacos antibióticos, entendiendo y conociendo genes que causan mayor resistencia a antibióticos de amplio espectro, lo que nos ayuda en la toma de decisiones de salud pública, principalmente en lo relacionado a implementar esquemas de tratamientos antibiótico en procesos infecciosos, tanto a nivel comunitario como hospitalario.

 

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FINANCIACIÓN

 

No se recibió financiación para el desarrollo del presente artículo.

 

CONFLICTOS DE INTERESES

 

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

 

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORÍA

 

Conceptualización: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Supervisión: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Metodología: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Análisis formal: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Recursos: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Curación de datos: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Redacción - borrador original: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.

Redacción - revisión y edición: Carlos Chiluisa Guacho, Nairovys Gómez Martínez, Elisabeth Germania Vilema Vizuete, Marise Dutra Asensi.